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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上海网络辟谣：感染XBB.1.5会大小便失禁？权威机构没说过的症状究竟从何而来******url:https://m.gmw.cn/2023-01/04/content_1303244203.htm,id:1303244203

　　央视网消息：据“上海网络辟谣”公众号，一则“XBB.1.5攻击心血管和拉肚子”的“朋友圈谣言”被截图后广泛传播，让蒙脱石散一夜脱销。相关传言又出现变种，一则朋友圈群聊信息称上海、北京出现XBB.1.5感染病例“大小便失禁”，呼吁大家囤积纸尿裤。上海辟谣平台收到网友留言，希望能核查一下。

　　没必要囤积纸尿裤和止泻药

　　根据上海市疫情防控工作小组通报，目前上海所发现的奥密克戎BQ.1和XBB毒株仅在极少数入境隔离人员中检出，尚未在社会面上造成本土传播。

　　对于XBB.1.5可能引发的临床症状，中国疾控中心介绍，新冠病毒各个变异株，包括XBB系列变异株，都会感染肠道黏膜细胞，但是否出现肠道临床症状和个体差异有关。对于最近受到关注的XBB.1.5进化分支，并没有证据提示它比其他毒株更容易导致严重的腹泻或胃肠道其他临床表现。

　　武汉雷神山医院感染三科五病区主任、上海新国际博览中心方舱医院中医专家组组长、上海中医药大学急危重症研究所所长方邦江教授在接受健康时报采访时也表示，“XBB.1.5主要临床症状包括呼吸困难、头痛、喉咙痛、鼻塞、全身疼痛、疲劳和发烧等，与当下我国流行的BF.7等症状几乎一致。”可见，不仅纸尿裤没有必要囤积，蒙脱石散等一些止泻药物也不必盲目囤积。

　　在国外权威机构的研究调查中，也都没有XBB.1.5会引发严重腹泻的论断。具体可以参看上海辟谣平台发布的《上海监测到XBB毒株，到底该怎么预防？一篇看懂！当心有人借新毒株推销》一文。

　　对于可能出现的腹泻症状，有很多对症治疗的止泻药物，包括具有化湿止泻作用的中药汤剂和中成药，如藿香正气水、痛泻宁颗粒等。这类药物除了止泻作用外，还具有健脾和胃等作用。方邦江说，临床上一般的“病毒性感冒”等也会导致恶心、呕吐、腹泻等“胃肠型感冒”症状，这是正常的病理反映，不要惊慌，不必杞人忧天。

　　权威机构没说过的症状从何而来

　　针对XBB.1.5毒株，圈群热传的“拉肚子”“大小便失禁”等“症状”从何而来？

　　上海辟谣平台溯源发现，这些“症状”大多来自朋友圈或圈群聊天的推测，且发言者不是权威机构和专业医生，转发者也并非来自权威机构或专业人员。

　　例如，发朋友圈称“XBB.1.5会攻击心脑血管、引发腹泻而导致蒙脱石散一夜脱销”的当事人接受媒体采访承认，“朋友圈的所有内容都是我自己搜索所得，自己总结，但是主攻心脑血管和拉肚子事后忘记出处，所以我发了第二条朋友圈说明了。”

　　然而，不论是“忘记出处”还是“没有出处”，该网民传播的都是错误信息，最终因广泛传播而引发误解。

　　与之类似，近期这条“感染XBB.1.5会大小便失禁”的圈群聊天记录同样经不起推敲：聊天对象不明确，无法判断聊天者的身份；聊天称北京有人感染，却没有患者、地点、是否真的感染了XBB.1.5等具体信息。总之，仅从聊天记录，根本无法判断相关内容是否真实。然而，这条“无头无脑”的消息却再次被转发。

　　从近期涉疫谣言看，不负责任的言论和不加辨别随意转发，是谣言频发的重要原因。部分网民为了博取关注，编造身份、编造事件，如某网民虚构身份称自己是病毒学博士且在5天内感染了两种不同的毒株；也有部分网民是看热闹“不嫌事大”，故意截取那些不负责任或不可靠的言论传播。

　　总而言之，目前所有关于“感染XBB.1.5会引发严重腹泻”的言论都来自部分网民揣测或故意编造。加上部分网民不了解情况，一传十十传百，才出现了让人啼笑皆非的“蒙脱石散脱销”“囤积纸尿裤”等现象。上海辟谣平台特别提醒，目前多方均对该话题辟谣，希望公众不要再相信并传播那些无中生有、夸大其词的信息。

　　朋友圈及圈群聊天不能太随意

　　互联网并非法外之地，发布及传播不负责任的言论，都可能要承担法律责任。

　　发朋友圈称“XBB.1.5会攻击心脑血管、引发拉肚子”的当事人接受媒体采访时表示，自己已经在当地派出所做了笔录。但因其只是将相关言论发在朋友圈并没有主动散布到微信群、微博等公众平台，所以民警只是对他进行了批评教育。

　　“没有主动传播”让该网民免于行政处罚。但是，并非所有的不负责言论都能免于处罚。例如，那名编造“病毒学博士5天内感染两种不同毒株”的网友，就被公安机关依法处以行政拘留。

　　相关法律明确了在各种社交平台、圈群聊天中发布不实信息需要承担的法律责任。例如，治安管理处罚法第25条提到，散布谣言，谎报险情、疫情、警情或者以其他方法故意扰乱公共秩序的，处5日至10日拘留，并处500元以下罚款；情节较轻的，处5日以下拘留或者500元以下罚款。刑法第291条提到“编造、故意传播虚假信息罪”明确，编造虚假的险情、疫情、灾情、警情，在信息网络或者其他媒体上传播，或者明知是上述虚假信息，故意在信息网络或者其他媒体上传播，严重扰乱社会秩序的，处3年以下有期徒刑、拘役或者管制；造成严重后果的，处3年至7年有期徒刑。

　　在涉疫谣言中，有不少是个人在圈群聊天或发布在朋友圈等社交空间后被截屏传播的。由此可见，社交平台并不是私密空间，都带有一定的公开性质。何况大部分人在社交平台发布信息时，不会声明禁止外传，这意味着相关信息会被再次传播。与之类似，在圈群聊天，尤其是那些人数众多、聊天者未必互相认识的圈群中，任何一个人的言论都可能被截屏传播到圈群之外，而且在截屏过程中也不排除被断章取义。

　　可见，在社交平台发表未经证实、个人猜测等言论，都可能造成负面影响。因此，建议网民在社交平台或圈群发言时，不要太随意，更不要发布未经证实、纯属个人揣测的消息，避免引“谣”上身。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）